Giám mục Nguyễn Hồng Sơn sinh ngày 2 tháng 1 năm 1952 tại Biên Hòa, tỉnh Đồng Nai trong một gia đình có sáu người con.[5][6] Gia đình quen gọi ông là cậu Năm. Từ thời thơ ấu, gia đình đã có mong muốn người con trai út Nguyễn Hồng Sơn đi theo con đường tu trì và trở thành linh mục. Ngoài Giám mục Sơn theo con đường tu trì, trong gia đình ông còn có một người chị ruột là nữ tu Elizabeth Kim Ngọc, thuộc dòng Thánh Phaolô Sài Gòn.[5] Các thành viên trong gia đình nhận định khi còn nhỏ, Nguyễn Hồng Sơn đạo đức, lễ phép, thường xuyên tham gia các sinh hoạt như đọc kinh và tham dự thánh lễ Công giáo. Lúc nhỏ ông là một người thích chơi bóng đá.[6] Gia đình Giám mục Sơn hiện sinh sống tại khu vực giáo xứ Biên Hòa, giáo hạt Văn Hải.[5]

Nguyễn Hồng Sơn theo học tại Tiểu chủng viện Sài Gòn từ năm 1963 đến 1971.[3] Tại chủng viện này, thời ấu thơ, ông trở nên nổi bật trong số các chủng sinh vì tính ham học và có thành tích học tập tốt, nằm trong nhóm đứng đầu cả về hạnh kiểm cũng như các môn học. Khóa tiểu chủng sinh năm 1963 mà chủng sinh Sơn theo học ban đầu có 103 chủng sinh, tuy vậy chỉ 6 được truyền chức linh mục.[6] Sau khi hoàn tất chương trình Tiểu chủng viện, Nguyễn Hồng Sơn tiếp tục con đường tu trì bằng việc tu học tại Giáo hoàng Học viện Thánh Piô X Đà Lạt trong giai đoạn từ năm 1971 đến năm 1977. Rời Giáo hoàng Học viện, chủng sinh Sơn được cử đến phụ giúp công việc mục vụ tại giáo xứ Mỹ Hội, Văn Hải, Giáo phận Xuân Lộc trong khoảng thời gian ba năm, từ năm 1977 đến năm 1980.[5]